Rozmnożone sekwencje RNA powodują nieprawidłową aktywność sieci neuronów w łagodnej rodzinnej epilepsji mioklonii u dorosłych
Expanded repeat RNAs drive aberrant cortical network activity in benign adult familial myoclonus epilepsy
W skrócie
Naukowcy badali przyczynę łagodnej rodzinnej epilepsji mioklonii u dorosłych (BAFME), которая jest spowodowana błędem genetycznym w genach takich jak SAMD12. Odkryli, że błędne sekwencje RNA powodują nadmierną aktywność neuronów poprzez zmianę funkcji receptorów komórkowych. Zaproponowali nową metodę leczenia - zastrzyki blokujące te błędne RNA - które zmniejszają problem bez wpływu na normalne funkcje komórek.
Oryginalny abstract (angielski)
Expansions of short nucleotide repeats cause diverse neurological disorders, yet how they perturb neuronal function remains unclear. Benign adult familial myoclonus epilepsy (BAFME) is caused by intronic pentanucleotide repeat expansions in genes including SAMD12. Here, we establish patient-derived cortical organoids and a microelectrode array platform, coupled with a frequency-decomposition-based analytical framework, to characterize BAFME-associated neuronal hyperexcitability and compare organoid electrophysiological features with those observed in patient electroencephalographic recordings. Single-cell RNA sequencing reveals altered expression of genes related to calcium regulation and α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor function in BAFME cortical neurons. Consistent with these changes, BAFME organoids show an increased density of AMPA-receptor-positive synaptic puncta. Pharmacological AMPA receptor antagonism suppresses hyperexcitability. Antisense oligonucleotides targeting the expanded repeat RNA-which reduce pathogenic RNA foci without significantly affecting SAMD12 mRNA levels-also attenuate hyperexcitability. These findings indicate that targeting expanded repeat RNA mitigates aberrant cortical network activity in BAFME organoids.