Zintegrowana analiza komputerowa wariantów synonimicznych w genach ABCG2 i PPARA: implikacje dla oporności na walproinian u pacjentów z epilepsją
Integrative In Silico Analysis of Synonymous Variants in ABCG2 and PPARA: Implications for Valproate Resistance in Epilepsy
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Naukowcy przeanalizowali komputerowo ponad 370 wariantów genetycznych w dwóch genach (ABCG2 i PPARA), które mogą wpływać na odpowiedź organizmu na lek przeciwpadaczkowy - walproinian. Okazało się, że niektóre warianty, choć nie zmieniają ostatecznego białka, mogą jednak wpłynąć na sposób czytania instrukcji genetycznej i tym samym przyczynić się do oporności na leczenie u około jednej trzeciej pacjentów z epilepsją. Odkrycia sugerują, że te warianty mogą być ważnymi markerami do przyszłych badań mających na celu lepsze dopasowanie leczenia do indywidualnych pacjentów.
Oryginalny abstract (angielski)
Abstract Epilepsy affects millions worldwide, and approximately one-third of patients develop resistance to antiseizure medications such as valproic acid (VPA). The ABCG2 transporter and its transcriptional regulator PPARA have been implicated in VPA response, yet the contribution of synonymous single nucleotide polymorphisms (sSNPs) in these genes to VPA resistance remains poorly understood. Here, we performed an integrative in silico analysis of 262 ABCG2 and 109 PPARA sSNPs to evaluate their potential effects on pre-mRNA splicing, mRNA structure, and translational kinetics. Several variants were predicted to disrupt normal splicing through activation of cryptic splice sites or loss of splicing regulatory elements. Additional variants were associated with significant alterations in mRNA secondary structure and translational efficiency, while others were located within regions important for co-translational protein folding. Overall, a subset of synonymous variants in both genes showed a potential influence on multiple layers of gene regulation despite preserving the encoded amino acid sequence, challenging the long-held assumption that synonymous variants are functionally neutral. These findings support the emerging view that synonymous variants can have functional consequences and suggest that ABCG2 and PPARA sSNPs may contribute to variability in VPA response. The identified variants represent promising candidates for future experimental validation and pharmacogenomic studies aimed at improving precision medicine approaches in epilepsy.