Utrata funkcji białka ST3GAL3 zaburza integralność synaps i równowagę pobudliwości/hamowania w korze mózgowej
ST3GAL3 loss-of-function disrupts synaptic integrity and excitatory/inhibitory cortical dynamics
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Badacze badali rolę białka ST3GAL3 w kontrolowaniu równowagi między neuronami pobudliwymi a hamującymi, które są ważne dla prawidłowego działania mózgu. Używając modelów komórkowych, wykazali, że brak tego białka powoduje nieprawidłowe aktywności elektryczne neuronów i zmniejszenie ekspresji genów odpowiedzialnych za uczenie się i pamięć. Wyniki wskazują, że ST3GAL3 jest ważnym regulatorem równowagi elektrochemicznej w mózgu i jego zaburzenia mogą przyczyniać się do rozwoju zaburzeń neurologicznych, w tym epilepsji i zaburzeń rozwojowych.
Oryginalny abstract (angielski)
This study examined the role of ST3GAL3 as a regulator of excitatory/inhibitory (E/I) synaptic homeostasis using a human iPSC-based model. Neurodevelopmental disorders (NDDs) are increasingly linked to disruptions in the E/I balance, yet the molecular determinants remain poorly defined. ST3GAL3, a sialyltransferase associated with both rare monogenic disorders, including intellectual disability and infantile epilepsy, and complex polygenic conditions, such as ADHD, represents a strong candidate gene for involvement in synaptic regulation. To investigate this, isogenic ST3GAL3 knockout (ST3GAL3 KO) and wildtype (WT) iPSC lines were generated through CRISPR/Cas9 editing and diRerentiated into cortical neurons using both directed and induced protocols. This dual strategy enabled robust comparisons across cellular contexts and minimised methodological bias. To this end, we conducted functional characterisation using microelectrode array (MEA) technology alongside transcriptomic profiling through RNA sequencing (RNAseq), directly comparing ST3GAL3 KO-derived neurons with their isogenic controls. Functional assays using MEA revealed aberrant bursting patterns, particularly prolonged burst durations and heightened variability in S3GAL3KO neurons. Complementary transcriptomic profiling performed via RNAseq demonstrated downregulation in ST3GAL3 KO lines of genes involved in cognition, memory, as well as glutamatergic and GABAergic synaptic plasticity and functionality, providing molecular evidence for widespread synaptic dysregulation. Together, these findings establish ST3GAL3 as a key regulator of E/I balance in the cortices, advancing current knowledge on the pathophysiological involvement of ST3GAL3 deficiencies in the development of NDDs.