Blokowanie receptora P2X7 wzmacnia działanie leków przeciwpadaczkowych w ludzkim tkankach mózgu pobranym od pacjentów z padaczką
P2X7 receptor antagonism potentiates seizure-suppressive effects of anti-seizure medications in human resected epileptic brain tissue
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Badania przeprowadzone na tkance mózgowej pobranej od pacjentów z padaczką pokazują, że zablokowanie receptora P2X7 może wzmacniać działanie tradycyjnych leków przeciwpadaczkowych, takich jak karbamazepina czy lorazepam. Efekt ten wiąże się ze zmniejszeniem stanu zapalnego w mózgu, szczególnie poprzez obniżenie poziomu substancji prozapalnej zwanej interleukiną-1β. Wyniki sugerują, że połączenie blokowania receptora P2X7 z istniejącymi lekami mogłoby być nową strategią pomocną dla pacjentów, u których obecne leki nie działają wystarczająco dobrze.
Oryginalny abstract (angielski)
Abstract Resistance to anti-seizure medications (ASMs) remains a major clinical challenge in the management of epilepsy. Neuroinflammation has been implicated as a contributing mechanism and, consistent with this, antagonists of the ATP-gated P2X7 receptor (P2X7R) have been shown to enhance ASM efficacy in animal models. It remains unclear, however, if P2X7R antagonism is effective in human models of drug-resistant epilepsy. Here, we assessed the seizure-suppressive potential of the P2X7R antagonists AFC-5128 and JNJ-47965567 using electrophysiological recordings in acute resected brain slices from patients with epilepsy using artificial cerebrospinal fluid containing low Mg²⁺ and high K⁺ to evoked seizure-like events. P2X7R antagonists alone did not suppress seizure-like activity. When co-administered, however, P2X7R antagonists significantly enhanced the anti-seizure efficacy of carbamazepine and lorazepam. Notably, P2X7R antagonist treatment lowered Interleukin-1β levels, and betaine, a drug targeting Interleukin-1β release, mimicked the effects of P2X7R antagonists when combined with carbamazepine. Finally, mice with microglia-specific P2X7R depletion showed improved responsiveness to carbamazepine, suggesting P2X7R-mediated effects are partially mediated via their functions in microglia. These findings suggest that P2X7R-based therapies may represent an effective add-on approach for treating drug-resistant seizures associated with neuroinflammation.