Utrata funkcji genu CAMSAP3 – możliwa przyczyna uogólnionej epilepsji genetycznej
CAMSAP3 loss of function models suggest causative role in generalized genetic epilepsy
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Naukowcy odkryli, że mutacje w genie CAMSAP3 mogą powodować epilepsję uogólnioną. Gen ten kontroluje struktury wewnątrz komórek neuronu (mikrotubule), które są ważne dla prawidłowego rozwoju i działania aksonu - części komórki nerwowej przenoszące sygnały. W eksperymentach na rybach zebry i hodowanych komórkach wykazano, że mutacje tego genu prowadzą do zaburzeń funkcji mikrotubuli i objawów podobnych do padaczki, w tym drgawek i nieprawidłowego rozwoju pewnych typów neuronów hamujących.
Oryginalny abstract (angielski)
Advancements in next generation sequencing have led to the discovery of hundreds of human epilepsy gene associations. Newly associated genes require functional validation to establish causation and to inform patient treatment in the clinic. A recent exome trio analysis identified predicted pathogenic variants in two patients with generalized epilepsy in the gene CAMSAP3. CAMSAP3 regulates non-centrosomal microtubule dynamics, and the acetylation necessary for normal axonal differentiation and migration. We show that overexpression of patient variants leads to protein degradation and dysregulation of microtubule acetylation in cultured HEK cells. Camsap3 knockout zebrafish also exhibit increased axonal microtubule acetylation as well as epileptic features such as seizure-like swimming behaviors, aberrant inhibitory interneuron development and epileptiform via local field potential. Together these data suggest that CAMSAP3 plays an important role in generalized genetic epilepsy.