Zapalenie nerwu i zaburzenia metabolizmu w epilepsji mitochondrialnej związanej z POLG
Neuroinflammation and metabolic dysfunction in POLG-related mitochondrial epilepsy
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Naukowcy zbadali tkanki mózgu pacjentów z epilepsją spowodowaną mutacjami genu POLG i odkryli, że choroba wiąże się z zapaleniem mózgu oraz dysfunkcją komórek wspierających (zwanych gliami). W korteksie затyłkowym, gdzie często zaczynają się napady, stwierdzili zmniejszoną liczbę białek mitochondrialnych i zwiększoną ilość białków zapalnych. Badania wykazały, że komórki odpowiadające za obronę mózgu tracą zdolność do prawidłowego działania mitochondriów, co może tłumaczyć, dlaczego właśnie ta część mózgu jest szczególnie podatna na poważne napady padaczkowe u tych pacjentów.
Oryginalny abstract (angielski)
Super-refractory status epilepticus is a common neurological manifestation of mitochondrial disease caused by bi-allelic pathogenic variants in POLG. Epilepsy in POLG-related disease typically presents with an explosive onset of status epilepticus, often from an occipital focus, and is associated with extensive neurodegeneration. The neuropathological mechanisms underlying POLG-related mitochondrial epilepsy remain poorly understood, however, neuroinflammation and glial dysfunction are hypothesised to play a significant role. In this study, we performed a neuropathological and proteomic investigation of post-mortem brain tissues from 12 patients with POLG-related mitochondrial epilepsy (age range: 3 - 28 years) and matched control cases. Given that the primary visual cortex is prominently involved in this epileptic disorder, occipital cortical tissues (Brodmann area 17) were compared to frontal cortical tissues (Brodmann area 9). Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS) analysis identified a distinct immunometabolic signature in the occipital cortex, and to a lesser extent in the frontal cortex, in POLG-related epilepsy. This was characterised by decreased abundance of mitochondrial proteins coupled to an increased expression of innate immune and inflammatory proteins, consistent with neuroinflammation. To validate these observations, we confirmed an increased density of cells immunoreactive for acute phase proteins (C-reactive protein, osteopontin and serpin A3), immune co-receptors (CD14 and HLA-DR), the inflammatory glycoprotein YKL40, the cytokine TNF-alpha, and mitochondrial translocator protein (TSPO). We also demonstrate a decreased expression of mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) subunits within POLG patient microglia, indicative of mitochondrial dysfunction. Finally, we show enrichment of mitochondrial OXPHOS and interneuron proteins in the control primary visual cortex compared with the frontal cortex, which may underlie the selective regional vulnerability observed in POLG-related mitochondrial disease. Overall, these findings provide strong neuropathological evidence implicating neuroinflammation and glial dysfunction in POLG-related epilepsy.