Wymiana mitochondriów w synapsach GABAergicznych reguluje podatność na ataki padaczki
Mitochondrial turnover at central GABAergic synapses governs vulnerability to epileptic seizures
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Badania pokazują, że prawidłowa wymiana mitochondriów (cząsteczek odpowiedzialnych za energię w komórkach) w synapsach hamujących mózg jest kluczowa dla zapobiegania padaczce. Gdy geny odpowiadające za transport mitochondriów ulegają uszkodzeniu, mitochondria nie mogą się prawidłowo wymieniać, co prowadzi do zmniejszenia się neurotransmiteru GABA i zaburzenia równowagi elektrycznej w mózgu, skutkując napadami padaczki. Terapia genowa zastosowana po okresie ssania zwierząt doświadczalnych skutecznie przywróciła prawidłową funkcję mitochondriów i wyeliminowała ataki padaczki.
Oryginalny abstract (angielski)
Summary Mitochondrial dysfunction has long been known to underlie neurodegeneration, yet the contribution of mitochondrial turnover dynamics to functional aspects of defined synaptic circuits remains poorly understood. Here, we show that the mitochondrial proteome and turnover rates of hippocampal glutamatergic and GABAergic neurons is differentially remodelled by experience, with distal axon terminals of somatostatin-positive neurons exhibiting most dramatic changes, suggesting a form of metabolic plasticity at GABAergic synapses coupled to circuit activity. Conditional ablation of the mitochondrial transport proteins MIRO1 or TRAK1 (whose human mutations cause congenital epilepsy) stalled turnover at axon terminals driving loss of cristae, without affecting synapse or neuron integrity. The resulting reduction in synaptic GABA levels destabilized network oscillations and led to hyperexcitability, culminating in recurrent seizures and premature death. Post-weaning gene therapy efficiently reversed mitochondrial alterations and ameliorated the epileptic phenotype, underscoring the crucial role of mitochondrial turnover at central GABAergic synapses for balancing network excitability.