Genetic Gabrd Deficiency Drives Compensatory Myelination of Inhibitory Axons to Elevate Seizure Thresholds
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Naukowcy odkryli paradoksalnie, że myszy pozbawiające genu GABRD wykazują oporność na drgawki, co wydaje się sprzeczne z dotychczasową wiedzą. Okazało się, że mózg ma wbudowany mechanizm kompensacyjny - w odpowiedzi na brak tego receptora zwiększa się liczba międzyneuronów hamujących i wzmacnia się otoczka mielinowa wokół ich włókien nerwowych, przez co łańcuch ochronny przed drgawkami staje się mocniejszy. Badacze zidentyfikowali, że ten proces zachodzi tylko w určonym okresie rozwoju mózgu i wskazali konkretną substancję (clemastine), która mogłaby potencjalnie wzmocnić ten naturalny mechanizm obrony jako nowa terapia dla pacjentów z opornymi drgawkami.
Oryginalny abstract (angielski)
Abstract Background Tonic inhibition mediated by extrasynaptic GABA A receptors containing the δ subunit (GABRD) is a critical regulator of neuronal excitability. While mutations or loss of GABRD are conventionally linked to network disinhibition and increased epilepsy susceptibility, we investigated a paradoxical observation that global Gabrd knockout (Gabrd-KO) mice display resistance to chemoconvulsant-induced seizures. Methods Multi-modal profiling was employed, including electroencephalography (EEG), c-Fos mapping, tandem mass tag (TMT)-based quantitative proteomics, and single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq), to evaluate seizure susceptibility and hippocampal microcircuit remodeling in Gabrd-KO mice. Developmental and adult-acquired epilepsy models were compared. Clemastine was administered during the critical maturation period of parvalbumin-positive (PV + ) interneurons to pharmacologically enhance myelination. Results Gabrd-KO mice exhibited profound resistance to chemoconvulsant-induced seizures, driven by homeostatic remodeling of hippocampal inhibitory circuits. This involved a compensatory expansion of the PV + interneuron pool and a selective, directional enhancement of PV + axonal myelination. Pleiotrophin (PTN) signaling was identified as the key mediator of this adaptive neuron–oligodendrocyte communication. Crucially, this compensation was strictly dependent on a developmental window and was absent in an adult-acquired epilepsy model. Pharmacological reinforcement of myelination with clemastine during PV + interneuron maturation phenocopied the seizure-resistant state observed in Gabrd-KO mice. Conclusions These findings uncover an endogenous program for excitation/inhibition homeostasis, whereby the brain counteracts inhibitory deficits through structural fortification of PV + interneuronal axons. This study provides a transformative therapeutic rationale for targeting myelination in refractory epilepsy.
Metadane publikacji
Journal
Preprint (medRxiv/bioRxiv)
Data publikacji
25.06.2026
DOI
10.21203/rs.3.rs-10024120/v1
Europe PMC ID
PPR1259441
Autorzy
Liu L, Zhang X, Meng Q, Cui H, Ye X, Liu Y, Li H, Ren Y, Wu W, Zhang H