Pochodne benzotiazolu jako dualne modulatory sygnalizacji PGE2 i GABAergicznej w mięśniach szkieletowych
Benzothiazole Derivatives as Dual Modulators of PGE2 and GABAergic Signaling in Skeletal Muscle
W skrócie
[Preprint - wstępne wyniki] Naukowcy zbadali nowe związki chemiczne (pochodne benzotiazolu) pod kątem ich wpływu na mięśnie szkieletowe i funkcjonowanie receptorów GABA w komórkach. Okazało się, że wybrane związki mogą zmniejszać produkcję receptora GABA-A, którego zaburzenia są powiązane z epilepsją i innymi chorobami neurologicznymi. Wyniki sugerują, że te związki mogą mieć potencjał terapeutyczny dla pacjentów z dysfunkcją inhibitorycznych synaps w mózgu.
Oryginalny abstract (angielski)
Benzothiazoles are attractive scaffolds for small-molecule modulators of neuronal signaling. However, their impact on skeletal muscle and GABAergic pathways remains poorly understood. We synthesized a focused library of benzothiazole derivatives via oxidative electrophilic substitution and profiled their activity in C2C12 skeletal muscle cells, assessing cytotoxicity, proliferation, myogenic differentiation, and GABA-related signaling using cell-based assays, real-time PCR, and transcriptomics. Omics-guided analyses revealed that selected benzothiazole derivatives differentially modulate myogenic differentiation and prostaglandin E2, and simultaneously bidirectionally regulate GABAergic and glutamatergic signaling genes, including synaptic subunits and transporters. Notably, a lead derivative downregulated Gabrg2, a GABA-A receptor subunit implicated in epilepsy and other disorders of inhibitory synapses, highlighting a potential link between skeletal muscle signaling and neuropsychiatric disease. These findings position benzothiazole derivatives as candidate modulators of GABAergic signaling with translational potential for conditions involving dysfunctional inhibitory synapses.