Wytyczne klasyfikacji zmian genetycznych w genach kanałów sodowych związanych z epilepsją - rekomendacje grupy ekspertów ClinGen
ACMG/AMP variant classification specifications from the ClinGen Epilepsy Sodium Channel Variant Curation Expert Panel
W skrócie
Badacze opracowali nowe zasady oceny zmian genetycznych w pięciu genach (SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN8A i SCN1B), które odpowiadają za epilepsję i zaburzenia neurorozwojowe. Przeprowadzili test nowych wytycznych na 37 próbkach genetycznych i ustalili, że dokładna klasyfikacja zmian genetycznych wymaga przede wszystkim prawidłowego rozpoznania typu epilepsji i ocenienia danych funkcjonalnych. Prawidłowe określenie przyczyny genetycznej epilepsji jest ważne dla pacjentów, zwłaszcza gdy dostępne są nowe, dopasowane do konkretnego pacjenta metody leczenia.
Oryginalny abstract (angielski)
PURPOSE: Pathogenic variants in SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN8A, and SCN1B have been associated with a spectrum of epilepsy and neurodevelopmental disorders. We created a ClinGen Variant Curation Expert Panel and adapted the ACMG/AMP recommendations for sequence variant classification for each of these genes. METHODS: We convened a multidisciplinary panel and evaluated current recommendations for applicability. We generated specifications based on clinical, bioinformatic, and functional data, and piloted modified criteria on 37 variants. RESULTS: Our pilot consisted of variants across the spectrum of prior classifications (pathogenic, benign and variant of uncertain significance) and range of variant types (missense, nonsense, frameshift, and intronic). Through iterative discussion, our specifications notably include 1) importance of epilepsy syndrome classification and phenotyping, 2) optimization of population thresholds (BS1, BA1), 3) use of paralogous genes when considering prior pathogenic variants at corresponding positions (PS1, PM5), and 4) guidance on interpreting functional data (PS3), among other modifications. CONCLUSION: Adopting modified variant curation specifications for SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN8A, and SCN1B optimizes variant classification based on evolving knowledge of sodium channel genes. Obtaining an accurate genetic diagnosis has both clinical and personal utility for individuals living with epilepsy and neurodevelopmental disorders, particularly as precision therapeutics become more widely available.