Złożona heterozygotyczna mutacja genu IRAK4 powodująca niedobór IRAK4 charakteryzujący się nawracającymi infekcjami bakteryjnymi, zwapnieniami w mózgu i ciężką epilepsją
Compound heterozygous variants in IRAK4 cause IRAK4 deficiency characterized by recurrent bacterial infections, brain calcification, and severe epilepsy
W skrócie
U 11-letniego chłopca z nawracającymi gorączkami, niezwykłym zwapnieniem mózgu i drgawkami odkryto mutacje genu IRAK4, które osłabiają odporność organizmu na infekcje bakteryjne. Gen IRAK4 jest ważny dla prawidłowego działania systemu odpornościowego, a jego mutacje prowadzą do zaburzeń w walce organizmu z infekcjami i groźnych symptomów neurologicznych takich jak epilepsja. To badanie wykazało, jak konkretne zmiany w genie IRAK4 wpływają na funkcjonowanie komórek odpornościowych i poszerzyło wiedzę o tej rzadkiej chorobie.
Oryginalny abstract (angielski)
IRAK4 deficiency is a rare autosomal recessive inborn error of immunity caused by disruption of Toll-like receptor (TLR) signaling, and characterized by recurrent pyogenic bacterial infections and impaired inflammatory responses. Here, we reported an 11-year-old boy presenting with recurrent fever, rare severe brain calcification, and seizures. The persistently elevated C-reactive protein (CRP) levels suggested an underlying defect in innate immune signaling. Genetic analysis identified compound heterozygous variants in IRAK4, including a frameshift variant c.123dupA (p.Pro42Thrfs*4), and a missense variant c.543 T > G (p.Asp181Glu). Functional analyses further demonstrated markedly reduced IRAK4 protein expression and impaired TLR-mediated signaling in the patient's peripheral blood and cells transfected with the variant sequences. Consistent with these findings, RNA-sequencing revealed dysregulation of innate immune pathways involved in cytokine and chemokine responses. Together, these results provide converging genetic, structural, and functional evidence supporting the pathogenicity of the identified IRAK4 variants. Our findings expand the variant and phenotype spectrum of IRAK4 deficiency, and underscore the essential role of IRAK4 in regulating innate immune signaling and host defense against bacterial infections.